„Wpływ zróżnicowanej ekspozycji na arsen (III) oraz kadm na aktywację szlaku Nrf2-Keap1- głównego systemu adaptacyjnego reagowania w celu ochrony przed czynnikami toksycznymi”
Nr umowy: 2012/07/B/NZ7/04257
Kierownik projektu: dr Beata Janasik
Nieorganiczne związki arsenu (As) oraz kadm (Cd) sklasyfikowane są przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (IARC) jako czynnik kancerogenny dla człowieka. Główną teorią leżącą u podstaw mechanizmów kancerogenezy tych czynników jest rola stresu oksydacyjnego (11, 16, 20). Badania ostatnich lat wskazują, że główną rolę w równoważeniu zaburzeń oksydoredukcyjnych komórki i związanych z tym następstw w przypadku narażenia na As( III) i Cd odgrywa czynnik transkrypcyjny Nrf2 (nuclearerythroid2-related factor) wiążący się z elementem odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE) jądrowego DNA. (9, 10, 15,19). Nrf2 aktywuje białka o cytoprotekcyjnym działaniu takie jak : S-transferazy glutationowe (GST),reduktaza NAD(P)H: CHINON 1(NQO1), hydrolaza epoksydowa, stabilizując potencjał redox. (10, 14, 15).Główną ścieżką odpowiedzialną za odpowiedź na stres oksydacyjny i regulację aktywności Nrf2 jest ścieżka Keap1-Nrf2-ARE. Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein) jest odpowiedzialne za cytoplazmatycznojądrowy transport oraz proteosomalne niszczenie czynnika Nrf2. W warunkach prawidłowej homeostazy czynnik transkrypcyjny Nrf2 pozostaje w cytoplazmie poprzez tworzenie kompleksu z Keap1. Podczas zaburzeń oksydoredukcyjnych, w odpowiedzi na działanie czynników zaburzających równowagę redox, białko Nrf2 jest uwolnione z kompleksu Keap1-Nrf2 i przemieszcza się z cytoplazmy do jądra komórkowego aktywując odpowiednie geny cytoprotekcyjne (10, 14, 15, 19 ). Dlatego też czynnik Nrf2 jest określany jako niezbędne białko w procesach chroniących komórki przed genetycznymi uszkodzeniami pod wpływem działania kancerogenów. Jednakże, najnowsze prace ukazują również „ciemną stronę” czynnika Nrf2. Niezależne badania wskazują odpowiedzialność Nrf2 za procesy zwiększonej przeżywalności komórek nowotworowych i stymulację procesów kancerogenezy (8, 13). Mutacje i modyfikacje epigenetyczne mające wpływ na regulację i losy Nrf2 między innymi poprzez zakłócanie interakcji Nrf2-Keap1 i stabilizację białkaNrf2 mogą być w rzeczywistości kancerogenne wzmacniając fenotypy nowotworowe. (17, 18). Również na dekspresja czynnika Nrf2 spowodowana intensywną indukcją przez ksenobiotyki może być czynnikiem kancerogennym. (17,41). Zawodowa ekspozycja na arsen i kadm jest udowodnionym czynnikiem kancerogennym. Jednak obecnie zwraca się uwagę na możliwość indukowania procesów kancerogenezy również w przypadku ekspozycji środowiskowej. (31, 32, 30, 41, 42, 43).W obu przypadkach Nrf2-zależnaodpowiedź antyoksydacyjna jest wskazywana jako czynnik wspomagający procesy nowotworowe poprzeznadmierną indukcję mechanizmu Nrf2-Keap1 i modyfikacje epigenetyczne. Interesującym wydaje się ocena wpływu różnej wielkości ekspozycji na arsen nieorganiczny oraz kadm w grupach osób eksponowanych środowiskowo oraz w warunkach wysokich stężeń na ekspresję czynnika transkrypcyjnego Nrf2 i genów Nrf2-zależnych. Ocena tych czynników w warunkach określonych ekspozycji związanych z konkretnymi czynnikami stylu życia i zawodów pozwoli lepiej zrozumieć ewentualne zwiększone ryzyko wystąpienia zmian nowotworowych związanych z ekspozycją na wymienione metale. Celem projektu będzie ocena wpływu zróżnicowanej ekspozycji na arsen nieorganiczny i kadm, ze szczególnym uwzględnieniem ekspozycji środowiskowej na profil metylacji genomowego DNA. Szeroki zakres badań,pozwoli wskazać na czynniki genetyczne i epigenetyczne, które mogą pełnić istotną rolę (pojedynczo lub na skutek oddziaływań) w indukcji i rozwoju nowotworów związanych z ekspozycją środowiskową i zawodową na arsen oraz kadm. Będą stanowić istotne źródło informacji, niezbędne dla naukowców zajmujących się molekularną i biochemiczną toksykologią, oraz epidemiologią molekularną.
Projekt finansowany przez Narodowe Centrum Nauki
-
------
Masz spostrzeżenia dotyczące strony?
wypełnij formularz
