Patofizjologia depresji: molekularna regulacja homeostazy melatoniny
Depresja jest zaburzeniem powszechnie występującym we
współczesnym społeczeństwie, które poważnie upośledza jakość życia i
funkcjonowanie społeczne. Szacuje się, że 350 milionów na całym świecie i
około 250 tysięcy w Polsce osób w różnym wieku cierpi na depresję.
Choroba ta może stopniowo przechodzić w postać przewlekłą, o wysokiej
częstości nawrotów prowadząc do inwalidztwa. Depresja może przyczynić
się do samobójstwa - drugiej najczęstszej przyczyny śmierci w grupie
15-29-latków. Obecnie brak klinicznie użytecznych biomarkerów
diagnostycznych i predykcyjnych depresji stanowi poważne wyzwanie dla
psychiatrii i biologii molekularnej. Opracowanie skutecznych markerów
nie będzie możliwe bez poznania wszystkich czynników
etiopatogenetycznych choroby. Zaburzenia snu i rytmów okołodobowych
stanowią integralna część zespołu objawów depresji podobnie jak
zaburzenia wydzielania melatoniny. Melatonina, zwana również hormonem
ciemności, jest wydzielana przez szyszynkę w mózgu. Odpowiada za
regulację wydzielania innych hormonów i utrzymanie rytmu okołodobowego
organizmu. W ten sposób objawia swoje działanie przeciwdepresyjne.
Pomimo, że melatonina została odkryta 50 lat temu, związek między
melatoniną i depresją, są nadal nie do końca poznane. Pomimo dobrze
poznanego mechanizmu syntezy, wydzielania i metabolizmu melatoniny w
mózgu dzięki modelom zwierzęcym i badaniom post mortem, nie ma
kompleksowych badań tego szlaku i jego zmian we krwi obwodowej.
Potwierdzenie, że metabolizm melatoniny we krwi obwodowej przynajmniej
częściowo odzwierciedla zaburzenia w mózgu może być przełomem w:
standaryzacji pomiarów poziomu melatoniny, rozwoju standardów leczenia
preparatami wpływającymi na szlak melatoniny, poszukiwaniu nowych celów
terapeutycznych oraz opracowaniu prostych nieinwazyjnych testów
klinicznych.
W tym projekcie stawiamy hipotezę, że:
-zaburzenia szlaku biosyntezy melatoniny można identyfikować w surowicy krwi
-istnieją różnice między pacjentami z depresją i osobami zdrowymi
-istnieją odmienne stosunki poziomów kluczowych elementów szlaku melatoniny w epizodzie depresji w zależności od jej występowania w przebiegu choroby jedno lub dwubiegunowej
-badanie przesiewowe z wykorzystaniem mikromacierzy ekspresyjnych uzupełnione o badanie poziomu ekspresji mRNA kluczowych genów szlaku melatoniny są pozwolą na identyfikację wczesnych biomarkerów stanu i typu depresji
-całkowita metylacja i wzorzec metylacji genów kodujących receptory uczestniczące w działaniu melatoniny są charakterystyczne dla depresji i są związane z poziomem ekspresji genów
-polimorfizmy
pojedynczego nukleotydu (SNP) wybranych genów kandydujących
związanych ze szlakiem melatoniny są związane ze skutecznością syntezy
melatoniny, ryzykiem depresji i nasileniem objawów.
Planujemy oznaczyć poziom serotoniny i melatoniny oraz dwóch kluczowych enzymów uczestniczących
w syntezie melatoniny (ANAAT, ASMT) w surowicy pacjentów z
depresją w przebiegu choroby afektywnej jedno (UD) i dwubiegunowej
(BD), a także u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Przeprowadzimy badanie
przesiewowe z wykorzystaniem mikromacierzy ekspresyjnych uzupełnione
analizą wybranych genów szlaku melatoniny w celu ustalenia różnic w
poziomach ekspresji, jako wskaźników zmian obwodowych. W kolejnym kroku
będziemy analizować całkowity poziom metylacji, jak i wzorzec metylacji
receptorów melatoniny. Zmiany zostaną skorelowane z genotypami badanych
genów. W badaniu wezmą udział pacjenci hospitalizowani z powodu
bieżącego epizodu depresji - bez wcześniejszego leczenia preparatami
melatoniny i interwencji chronoterapeutycznej. Będziemy analizować
zmiany molekularne w krwi obwodowej pacjentów i korelować je ze zmianami
w zakresie objawów psychiatrycznych: podczas epizodu depresji i po
uzyskaniu remisji.
Dokładny opis metodologii i plan pracy (pobieranie
próbek, metody analizy molekularnej, protokół i narzędzia stosowane w
opisie klinicznym, badania laboratoryjne) zostały zawarte w skróconej
polskiej wersji projektu oraz szczegółowym opisie projektu w języku
angielskim. Zebrane dane będą przedmiotem wnikliwej analizy
bioinformatycznej opartej na klasycznych metodach statystycznych i data
mining.
Niniejsze badanie jest badaniem pionierskim w zakresie
kompleksowej analizy metabolizmu melatoniny we krwi obwodowej.
Zaproponowane w tym projekcie kompleksowe badanie szlaku melatoniny na
poziomie genów, ich transkryptów i białek, poprzez wszystkie etapy
syntezy i metabolizmu melatoniny pozwoli lepiej zrozumieć podłoże
depresji, co przyczyni się do opracowania nowych leków pozwalających np.
na uniknięcie zespołu serotoninergicznego (w wyniku toksycznego
działania serotoniny na skutek długotrwałego leczenia lekami z
grupy SSRI). Jednocześnie pozwoli na opracowanie
wystandaryzowanych metod pomiarowych i nieinwazyjnych testów
diagnostycznych.
Dmitrzak-Weglarz M, Reszka E. Pathophysiology of Depression: Molecular Regulation of Melatonin Homeostasis - Current Status. Neuropsychobiology, doi: 10.1159/000489470, 76, 117-129, 2018.
Projekt realizowany jest wspólnie z Uniwersytetem Medycznym
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik tematu: dr hab. Monika Dmitrzak-Węglarz
Główny wykonawcy projektu w IMP: prof. dr hab. Edyta Reszka
-
------
Masz spostrzeżenia dotyczące strony?
wypełnij formularz
